DOP Originalbeiträge
XXX. Jahrestagung der Deutschsprachigen Ophthalmopathologen (DOP)
24. und 25. September 2002, Freiburg
Dysgenetisches juveniles Offenwinkelglaukom
Ursula Schlötzer-SchrehardtErlangen
Ophth.Path. Nr. 35817,
PAS, HE
Patient: Marion S., geb. 05.06.1974
Anamnese und
Klinik
Die 27-jährige Patientin stellte sich erstmals im September 1999
in unserer Klinik mit folgenden Befunden vor:
RA: fere totale glaukomatöse Optikusatrophie bei dysgenetischem juvenilem
Offenwinkelglaukom, Pseudophakie nach ECCE und HKL-Implantation (1994),
Z. n. Zyklokryokoagulation (1998), sekund. Strabismus divergens. LA: fortgeschrittene
glaukomatöse Optikusatrophie bei dysgenetischem juvenilem Offenwinkelglaukom
(MD = 6,8), Cataracta subcapsularis posterior et nuclearis. RA/LA: Myopia
magna, Heterochromie. Visus RA: LSDP, LA: 0,6. Tensio RA: 21 mm Hg (Tmax
36 mm Hg), LA: 16 mm Hg (Tmax 25 mm Hg). Allgemeinerkrankungen: kongenitale
valvuläre Pulmonalstenose und Vorhofseptumdefekt, Z.n. 2-maliger
Herzoperation.
Die klinische Untersuchung zeigte eine Makropapille und einen Fundus myopicus
bei anliegender Netzhaut beid-seits. Das rechte Auge zeigte weiterhin
retrokorneale Präzipitate, erhöhte Laser-Flare-Werte, eine Irisdysplasie
mit undeutlicher Iriskrause, diffuse Irisstromadefekte und Busacca-Knötchen
auf der Irisoberfläche. Gonioskopisch fand sich rechts ein offener,
undifferenzierter Kammerwinkel mit abnormalen Iriswurzelgefässen,
aber keine irido-kornealen Adhäsionen, links jedoch Goniosynechien
mit Brückengefässen.
Aufgrund der im weiteren klinischen Verlauf dekompensierten Drucklage
wurde am rechten Auge eine 2-malige Zyklokryokoagulation (7/00 und 8/01)
und am linken Auge eine 2-malige Trabekulektomie (1/01 und 5/01) durchgeführt.
Im September 2001 war die Drucklage des rechten Auges auch unter maximaler
Glaukomtherapie nicht reguliert (Tensio RA: 42 mm Hg, Visus RA: nulla
lux). Aufgrund dauerhafter Schmerzen entschied sich die Patientin im September
2001 für eine Enukleation des rechten Auges.
Histopathologie
Makroskopie: Bulbus (37,5 x 25,5 x 22 mm) mit insgesamt sehr
guter Durchleuchtbarkeit, Hornhaut-Durchmesser 11 x 12 mm. Nach horizontaler
Eröffnung zeigte sich eine Intraokularlinse in loco, eine anliegende
Netzhaut und eine exkavierte Papille, umgeben von einem Staphylom; in
der unteren Hemisphäre imponierten alte Zyklokryo-goagulations-Herde.
Lichtmikroskopie:
Die Hornhaut zeigt eine variierende Dicke des Epithels mit intrazellulärem
Ödem der Basal-zellen; die Bowman-Lamelle ist peripher unterbrochen;
parazentral fokale Einlagerungen eines feinkörnigen basophilen Materials
in der Bowman-Lamelle und im oberflächlichen Stroma im Sinne einer
Hornhaut-Band-degeneration; Gefässanschnitte im peripheren oberflächlichen
Hornhautstroma; die Descemet-Membran ist peripher unterbrochen und diffus
verdickt, ein prominenter Schwalbe-Grenzring fehlt; Endothel teilweise
vakuolig degeneriert. Die Sklera ist deutlich verdünnt.
Der Kammerwinkel ist offen; der innere Anteil des Trabekelmaschenwerks
zeigt einige Lagen gut entwickelter Trabekelbalken, der äussere Anteil
kompaktes Gewebe aus fusionierten Trabekelbalken; der Schlemm-Kanal scheint
zu fehlen, in manchen Schnitten findet sich an seiner Stelle ein Gefässplexus;
kleinere Gefässanschnitte finden sich auch im Bereich des Trabekelmaschenwerks;
ein Skleralsporn ist ebenfalls nicht ausgebildet, so dass die Muskel-fasern
des Ziliarmuskels direkt in die hintere Trabekelregion einstrahlen.
Die Iris inseriert mit flacher Basis direkt am Trabekelwerk ohne Ausbildung
einer Fuchsschen Rolle oder einer Kammerbucht; das Irisstroma erscheint
atrophisch und enthält kaum Melanozyten, aber ein entzündliches
Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen; grosse dilatierte Gefässe
mit degenerierten Muskelzellen imponieren vor allem im Iriswurzelbereich;
Ektropium uveae; das Irispigmentepithel, insbesondere die innere Schicht,
ist fokal vakuolig degeneriert; der M. dilatator erscheint atrophisch
und diskontinuierlich mit Melaningranula in den Muskelzell-fortsätzen;
im Bereich der Iriswurzel finden sich fokale noduläre Aggregate aus
versprengten Dilatatormuskelzellen.
Der Ziliarkörper zeigt auf einer Seite eine deutlich atrophierte
Pars muscularis, v.a. im radiären und zirkulären Anteil, ein
lymphozytäres Infiltrat und Spaltbildung zwischen beiden Epithellagen;
das Ziliarepithel erscheint ausserhalb der Kryokoagulationsherde normal.
Die Netzhaut ist artifiziell abgehoben und zeigt einen Ganglienzellverlust;
parazentral am hinteren Pol chorio-retinitische Narben mit Ausbildung
von Staphylomen; der N. optikus zeigt eine totale fibrös-gliöse
Optikusatrophie.
Elektronenmikroskopie:
Hornhaut: Das Hornhautendothel erscheint nicht ausreichend differenziert,
wobei sich die Endothelzellen unter Ausbildung überlappender Zellfortsätze
und interzellulärer Vakuolen teils mehrschichtig überlagern;
in der Hornhautperipherie kommt es zur Ausbildung trabekelbalken-ähnlicher
Strukturen auf der Oberfläche der Descemet-Membran. Die Descemet-Membran
zeigt einzelne Brüche und Leistenformationen in der mittleren Peripherie,
einen stark variierenden Durchmesser (1,5-15,0 µm) und eine abnormale
Ultrastruktur. Die in der Peripherie diffus verdickte Descemet zeigt bei
fehlendem Schwalbe-Grenzring einen kontinuierlichen Übergang in die
Matrix des Trabekelwerks. Im prädescemetalen Hornhautstroma fallen
abnormale Keratozyten, z.T. mit Melaningranula, irreguläre Kollagenlamellen
und Ablagerungen abnormaler extrazellulärer Matrixkomponenten auf.
Trabekelwerk: Eine weitgehend reguläre Balkenstruktur, allerdings
mit abnormaler Matrixzusammensetzung, findet sich, zusammen mit kleineren
Gefässtrukturen, nur im inneren Anteil des Trabekelwerks, während
der äussere Anteil aus einem kompakten, überwiegend azellulären
Bindegewebe aus fusionierten Trabekelbalken besteht; Rudimente eines Schlemm-Kanals
oder Skleralsporns lassen sich auch elektronenmikroskopisch nicht nachweisen.
Iris: Ultrastrukturelle Anomalien des Irispigmentepithels umfassen eine
unregelmässige Zellform, ein vakuoliges Zytoplasma und viele unreife
Melanosomen, die auf eine Melaningranula-Reifungsstörung hinweisen;
insbesondere das innere Blatt des Pigmentepithels ist weitgehend vakuolig
degeneriert und von der äusseren Epithelschicht dissoziiert; der
M. dilatator erscheint unterentwickelt mit zahlreichen Unterbrechungen
und Melaningranula in den Muskelzellfortsätzen. Das atrophische Irisstroma
enthält wenig Kollagen, aber umfangreiche elastische Mikro-fibrillenbündel;
die spärlich vorhandenen stromalen Melanozyten enthalten nur vereinzelt
winzige Melaningranula. Die stromalen Gefässe imponieren mit völlig
intakter Endothelbegrenzung, aber degenerativ veränderten Perizyten
und Muskelzellen, die auch Melaningranula enthalten können.
Diagnose
Absolutes juveniles dysgenetisches Offenwinkelglaukom mit ausgeprägten
Differenzierungsstörungen im Bereich der Kammerwinkelstrukturen,
der posterioren Hornhaut und der Iris.
Kommentar
Juvenile Offenwinkelglaukome, die zwischen dem 10. und 35. Lebensjahr
manifest werden, lassen sich in Formen mit und ohne dysgenetische Kammerwinkelveränderungen
einteilen. Eine gründliche gonioskopische Nach-untersuchung von 200
Patienten, bei denen vor dem 40. Lebensjahr ein primäres Offenwinkelglaukom
diagnostiziert wurde, ergab bei 77% der Patienten dysgenetische Kammerwinkelveränderungen
(1), so dass man von einem hohen Anteil dysgenetischer Veränderungen
bei juvenilen Glaukomen ausgehen muss. Goniodysgenetische Veränderungen
manifestieren sich klinisch u.a. in einem undifferenzierten Kammerwinkel,
einem prominenten Schwalbe-Grenzring, einer hohen Irisinsertion, einem
stark exponierten Circulus arteriosus iridis major, einer Irisstromahypoplasie
und Iridogoniosynechien. Juvenile dysgenetische Glaukome können mit
verschiedenen entwicklungsbedingten Anomalien des vorderen Augensegments,
z.B. Axenfeld-Anomalie, Rieger-Syndrom, Peters-Anomalie, Iris-Hypoplasie,
Iridogoniodysgenesis, assoziiert sein. Dabei handelt es sich um ein Spektrum
von Erkrankungen, die aus einer Migrations- und Differenzierungsstörung
von Neuralleistenzellen während der Embryonalentwicklung resultieren
und mit variierender Beteiligung von Hornhaut, Iris und Kammerwinkelstrukturen
einhergehen (2). Von der Neuralleiste (Ektomesenchym) abstammende Gewebe
des vorderen Augensegments umfassen Sklera, Horn-hautstroma und –endothel,
Trabekelwerk mit Schlemm-Kanal und Skleralsporn, Irisstroma und Irismuskeln,
Ziliarkörperstroma und Ziliarmuskel, uveale Melanozyten, vaskuläre
Muskelzellen und Perizyten.
Histopathologische Untersuchungen juveniler dysgenetischer Veränderungen
sind selten und beschränken sich auf Tiermodelle und Trabekulektomie-Gewebe
(3,4). Unsere Untersuchungen zeigten neben unspezifischen Veränderungen
(aufgrund Myopie, hohem Augeninnendruck, entzündlicher Prozesse und
früherer intraokularer Eingriffe) auch spezifische dysgenetische
Veränderungen im Bereich der Hornhaut (abnormales Endothel, Descemet-Membran
und posteriores Stroma), des Kammerwinkels (unterentwickeltes Trabekelwerk,
fehlender Schlemm-Kanal, Skleralsporn und Schwalbe-Grenzring), der Iris
(Stroma-Hypoplasie, Melanozyten-Reduktion, Dilatator-Atrophie, Gefäss-Anomalien),
und des Ziliarkörpers (partielle Atrophie des Ziliarmuskels), die
mit o.g. Differenzierungsstörungen des Ektomesenchyms vereinbar sind.
Aufgrund seiner bekannten Rolle bei der Entwicklung des vorderen Augensegments
(5) bildet das FOXC1-Gen auf Chromosom 6 (6p25) einen vielver-sprechenden
Kandidaten für den hier zugrundeliegenden Gendefekt. Bisher konnten
Mutationen in den potentiell involvierten Genen MYOC/TIGR und CYP1B1 (6)
ausgeschlossen werden. Die fortgesetzte molekulargenetische Analyse wird
zum Verständnis der Zusammenhänge zwischen Phänotyp und
Genotyp beitragen.
Literatur