Universitäts-Augenklinik, Im Neuenheimer Feld 400, D-69120 Heidelberg

Histologie-Nr.: E-31907/01

Anamnese und Befund:
Eine 69jährige Patientin wurde uns aufgrund einer seit 3 Wochen bestehenden Rötung und Schwellung des rechten Oberlides mit rascher Wachstumsprogredienz zur weiteren Abklärung überwiesen. Bei initialem V.a. ein Hordeolum externum wurde lokal antiinflammatorisch anbehandelt.
Bei der Erstuntersuchung zeigte sich ein derber, etwa 1 cm großer rötlich-livider Hauttumor, der sich von der Mitte des Oberlides bis zum lateralen Lidwinkel hin erstreckte. Er wies eine knotige, beerenartige erscheinende, glatt-begrenzte Oberfläche auf und reichte nach inferior bis an die Oberlidkante heran. Es bestand ein umschriebener Zilienverlust im Bereich des Tumors. Palpatorisch war das Oberlid deutlich induriert und gering druckschmerzhaft. Der übrige ophthalmologische Befund gestaltete sich altersentsprechend und unauffällig. Zur differentialdiagnostischen Abklärung führten wir eine lokale Probebiopsie durch. Die histologische Aufarbeitung erbrachte bei anfänglichem V.a. ein Lymphom nach Hinzuziehung immunhistochemischer Zusatzfärbungen die Diagnose eines Merkel-Zellkarzinoms. In Zusammenarbeit mit den Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen wurde daraufhin eine komplette Tumorresektion unter subtotaler Oberlidexzision mit partieller Entfernung der angrenzenden Strukturen des Unterlides und lateralen Augenwinkels vorgenommen. Die primäre Defektdeckung erfolgte über eine fronto-temporale Verschiebeplastik und Verwendung einer Aminionmembran als Konjunktivalersatz. Das Tumor-Staging (Rö-Thorax, CT-Schädel, MRT-Schädel, SD-, OB-, Hals-Sonographie, Positronen-Emissions-Tomographie, Skelett-Szintigraphie, Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie) sowie die weiteren Nachkontrollen fielen negativ aus, Hinweise auf lokale oder disseminierte Filiae fanden sich nicht (pT1, pNx, pMx, R0).

Histologischer Befund:
Histologisch zeichnet sich das subepidermal, unter einem regelrecht konfiguriertem Plattenepithel, gelegene Tumorgewebe durch trabekulär angeordnete kleine, relativ monomorphe, rundliche Zellen mit spärlichem Zytoplasmasaum aus. Die Zellkerne sind rundlich bis ovalär und besitzen ein dichtes Chromatingerüst. Darüber hinaus finden sich zahlreiche Mitosefiguren. Die immunhistochemische Aufarbeitung erbrachte eine positive Reaktion der Tumorzellen mit Anitkörpern gegen Zytokeratin 20, Zytokeratin KL1, AE1+3 und Chromogranin. Eine Expression von LCA, L26, UCHL1, Protein-S100 und HMB-45 konnte nicht nachgewiesen werden.

Kommentar:
Beim Merkellkarzinom (Synonym: kutanes neuroendokrines Karzinom) handelt es sich um einen hochmalignen primären Hauttumor, der von epidermalem Gewebe ausgeht.1 Erstmals wurde es 1972 durch Toker unter der Bezeichnung eines „trabekulären“ Karzinoms beschrieben. Wenngleich Merkel-Zellkarzinome (MZKs) auch im Kindesalter auftreten können2, gelten sie als Tumoren des höheren Lebensalters mit einem Altersgipfel zwischen dem 6. und 7. Lebensjahrzehnt.1 Die jährliche Inzidenzrate bei Kaukasieren beläuft sich auf 0,2-0,3/100.000.3 In der dunkelhäutigen Bevölkerung finden sich MZKs demgegenüber extrem selten.4 Eine geschlechtsspezifische Prädisposition scheint nicht zu bestehen.5 Die Läsionen sind vorwiegend im Bereich sonnenexponierter Hautareale des Kopfes, Halses, Köperstamms und der Extremitäten lokalisiert.5 Eine Beteiligung der Augenlider, des Augapfels (Choroidea, Corpus ciliaris)6,7 und der Periorbitalregion8 sind in bis zu 10% der Fälle nachweisbar.1 Das Oberlid ist wie auch im vorliegenden Fall am häufigsten betroffen. Als Risikofaktoren werden eine erhöhte UV-Exposition, eine systemische medikamentöse Immunsuppression sowie maligne Lymphome angeführt.3,9 Chronische Arsen-Intoxikationen werden gleichfalls diskutiert.6
Die genauen Entstehungsmechanismen sind bis heute nicht eindeutig geklärt. MZKs können sich in chronisch lichtgeschädigter Haut innerhalb von Wochen bis Monaten entwickeln. Charakteristisch ist eine extrem hohe Wachstumsgeschwindigkeit. Klinisch imponieren die Tumoren als schmerzlose rötlich-livide derbe Konten von halbkugeliger bis kugeliger, selten plaqueartiger Gestalt. Die Oberfläche weist mitunter ein beerenartiges Aussehen auf. Nachdem die MZKs anfänglich noch von einer intakten Epidermis bedeckt sind, können sekundär Teleangiektasien, Erosionen, Ulzerationen, Hämorrhagien, Verkrustungen und bakterielle Superinfektionen auftreten. MZKs neigen zu einem infiltrativen Wachstum mit früher Ausbildung von Satellitenfiliae.
Ultrastrukturell und biochemisch finden sich Gemeinsamkeiten zwischen dem MZK mit den Merkelzellen (MZs) der Haut.10 Diese 1875 von Friedrich Merkel definierte Zellpopulation11 findet sich in den basalen Schichten des verhornenden Plattenepithels der Epidermis. Zusammen mit den Langerhans-Zellen und den Melanozyten bilden sie die dendritische Zellpopulation der Epidermis.12 Aufgrund ihres neuroendokrinen Charakters werden sie auch zum APUD-System (amine precusor uptake and decarboxylation system) gezählt. Man nimmt an, daß sich MZKs sowohl von Merkelzellen der Epidermis13 als auch von pluripotenten Stammzellen mit neuronaler Differenzierung ableiten.14
MZKs zeichnen sich histologisch durch hell-kernige rundliche Tumorzellen mit schmalem Zytoplasmasaum aus. Perinukleär finden sich argyrophile Granula. Apoptosen und atypische Mitosen sind wesentliches Merkmal.15 Histopathologisch werden drei Typen mit abnehmendem Differenzierungsgrad unterschieden (trabekulärer, intermediärer, kleinzelliger Typ).16 Aufgrund differentialdiagnostischer Abgrenzungsschwierigkeiten (kleinzelliges Bronchial-Ca, malignes Lymphom / Melanom) bedient man sich immunhistochemischer Spezialfärbungen. Besonders haben sich hierbei Kombinationen von niedermolekularen Cytokeratinen der Nummern 8, 18, 20, neuronenspezifischer Enolase, „leucocyte common antigen“ und Vimentin mit Neurofilament, Synaptophysin oder Chromogranin A bewährt.17,18,19 Während sich Zytokeratin 20 in der Haut ausschließlich bei Merkelzellen findet19, konnten die beiden übrigen Cytokeratine auch bei sekretorischen Zellen von ekkrinen Schweißdrüsen nachgewiesen werden.18
Als weiteres diagnostisches Hilfsmittel verwendet man häufig die Transmissionselektronenmikroskopie. Es lassen sich charakteristische elektronendichte intrazelluläre Granula sowie quirlartig konfigurierte Intermediärfilamente darstellen.20
Die therapeutischen Optionen richten sich nach dem Krankheitsstadium sowie dem Alter und Allgemeinzustand des Patienten. Während operative Maßnahmen häufig in Kombination mit einer Bestrahlungsbehandlung im wesentlichen den Stadien I (Primärtumor) und II (locoregionale Metastasen der Lymphknoten der Lymphabstromgebiete) vorbehalten sind, kommen systemische Therapieoptionen im Stadium III (Fernmetastasen) zur Anwendung. Bei letzteren werden verschiedene Chemotherapieschemata, Octreotid sowie immuntherapeutische Ansätze (ITF?, TNF) versucht.17
Die Prognose des MZK mit einer 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 25-77% ist insgesamt schlecht.21,22 Postoperativ findet man häufig Lokalrezidive (1/3 d.F.) sowie eine ausgeprägte Tendenz zu lymphogener (2/3) und hämatogener (1/2) Metastasierung.4,21,22 Obwohl sich Fernmetastasen meist in einem Zeitraum von bis zu 18 Monaten ausbilden, können sie sich auch noch mit einer zeitlichen Verzögerung von mehreren Jahren auftreten.23

Literatur:

1. Kivelä T, Tarkkanen A. The Merkel cell and associated neoplasms in the eyelids and periocular region. Surv Ophthalmol 1990; 35:171-187.
2. Meland NB, Jackson IT. Merkel cell tumor: diagnosis, prognosis, and management. Plast Reconstr Surg 1986;77:632-638.
3. Miller RW, Rabkin CS. Merkel cell carcinoma and melanoma:etiological similiarities and differences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:153.
4. Goepfert H, Remmier D, Silva E, Weehler B. Merkel cell carcinoma (endocrine carcinoma of the skin) of the head and neck. Arch Otolaryngol 1984; 110:707-712.
5. Hitchcock CL, Bland KI, Laney RG, et al. Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin. Ist natural history, diagnosis, and treatment. Ann Surg 1988;207:201-207.
6. Small KW, Rosenwasser GO, Alexander E, Rossitch G, Dutton JJ. Presumed choroideal metastasis of Merkel cell carcinoma. Ann Ophthalmol 1990;22:187-190.
7. Purgason PA, Hornbölass A, Harrison W. Metastatic Merjkel cell carcinoma to the eye. Ophthalmology 1991;98:1432-1434.
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11. Moll I. Die Merkelzelle. Hautarzt 1994;45:352
12. Breathnach AS. Brasnched cells in the epidermis: an overview. J Invest Dermatol 1980;75:6-11.
13. LeBoit PE, Crutcher WA, Shapiro PE. Pagetoid intraepidermal spread in Merkel cell (primary neuroendocrine) carcinoma of the skin. Am J Surg Pasthol 1992;16:584.
14. Alegre M, Puig L, Carreno R, Baiget M, et al. Primarry neuroendocrione carcinoma of the skin expresses tyrosinase mRNA: detection by a specific nested PCR technique. Dermatology 1997;194:334.
15. Moll R, Waltering S, Gillardon F, Krause U, et al. bcl-2-Genfamilie in Merkelzellkarzinomen. Verh Dtsch Ges Path 1997;81:171.
16. Gould VE; Dardi LE, Memoli VA, Johannessen JV. Neuroendocrine carcinomas of the skin: light microscopic, ultrastructural, and immunohistochemical analysis. Ultrastruct Pathol 1980;1:499-509.
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22. Suntharalingam M, Rudoltz MS, Mendenhall WM, Parsons JT, et al. Radiotherapy for Merkel cell carcinoma of the skin of the head and neck. Head Neck 1995;17:96.
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