Claus Cursiefen

Erlangen

Patient E.T., *8.5.1962
Ophthalmopathologie-Nummer 32676
1 AMP-Schnitt, 2 Diapositive

Einleitung:

Die makuläre Hornhautdystrophie (MHD) ist Teil einer autosomal rezessiv vererbten Systemerkrankung, die am Auge durch "Ablagerung" von minder-/nichtsulfatiertem Keratansulfat (KS) im Hornhautstroma, in Keratozyten, in der Descemet Membran und in kornealen Endothelzellen charakterisiert ist.^1-3 Diese für die Hornhauttrübung bei der MHD verantwortlichen "Ablagerungen" von minder-/nichtsulfatiertem KS finden sich in normalen Hornhäuten nicht oder nur in sehr geringen Mengen. Daneben führt die Mindersulfatierug der KS-Seitenketten zu veränderten interfibrillären Abständen und dadurch ebenfalls zu einem Verlust der kornealen Transparenz. Die makuläre Hornhautdystrophie macht in Deutschland etwa ein Drittel der stromalen Dystrophien aus und findet sich bei 1-4% aller ophthalmopathologisch untersuchten Hornhautexzisate nach perforierender Keratoplastik.^{4, 5} Immunchemisch läßt sich die MHD je nach Vorkommen und Verteilung von sulfatiertem KS (mAK 5-D-4) in der Hornhaut und dem Serumspiegel von sulfatiertem KS in mindestens drei Immunphänotypen unterteilen: Typ I, I A und II (siehe Tabelle).^{6, 7} Der Immunphänotyp I A wurde erst kürzlich von Klintworth beschrieben und ist bisher nur aus Saudi-Arabien bekannt.6 Eine große Serie von Patienten mit MHD aus Island konnte keinen Immunphänotyp I A feststellen.⁸

Immunphänotyp	I	IA	II
Klinik -Erstmanifestation -Mittleres Alter bei KPL** -Hornhautdicke -Spaltlampenbefund	-Kindheit/Jugend -30. bis 40. Lj. -Vermindert -Fleckförmige/diffuse Hornhauttrübungen	-Kindheit/Jugend -30. bis 40. Lj. -Vermindert -Fleckförmige/diffuse Hornhauttrübungen	-Kindheit/Jugend -30. bis 40. Lj. -Vermindert -Fleckförmige/diffuse Hornhauttrübungen
Keratansulfatserumspiegel	Erniedrigt	Erniedrigt	Normal
Anfärbbarkeit mit AMP, Alcian Blau oder ECA***	Positiv: S, K, D, HHEC*	Positiv: S, K, D, HHEC*	Positiv: S, K, D, HHEC*
Anfärbbarkeit auf sulfatiertes KS (mAk 5-D-4)	Keine	Positiv: einzelne Keratozyten, (z.T. D, HHEC*)	Positiv: Stroma, K, D, HHEC*
Pathomechanismus Genort	Verminderte Sulfa-tierung von KS-Ketten 16q22	Verminderte Sulfa-tierung von KS-Ketten 16q22 (?)	? 16q22 (?)

*S=Stroma, K=Keratocyten, D=Descemet, HHEC=Hornhautendothelzellen; **Keratoplastik, ***Erythrina cristagalli agglutinin

Anamnese:

Der inzwischen 38jährige Patient stellte sich erstmals 1999 mit einer beidseitigen Visusminderung auf 0,1 bei MHD vor. Die Sehschärfe sei anamnestisch etwa seit dem 20. Lebensjahr abgefallen, eine Familienanamese war ebenso nicht erinnerlich wie Vorfahren aus dem nahen/mittleren Osten. Es fand sich eine diffuse und fleckförmige Trübung der gesamten Hornhaut bis in die Tiefe. Im Juni 1999 wurde rechts eine perforierende Excimerlaser Keratoplastik durchgeführt (7,6/7,5 mm). Der korrigierte Visus bei der letzten Routinekontrolle lag bei 0,8 (vor Erstfadenentfernung).

Mikroskopie:

Das getrübte Hornhautscheibchen rechts mißt 7 mm. Es findet sich ein unregelmäßig verdicktes und verdünntes Hornhautepithel. Basalmembran und Bowman Lamelle sind zentral über weite Strecken defekt. Die lamelläre Schichtung des Stromas ist vor allem im oberen Stromadrittel aufgehoben. Es findet sich dort und bis tiefstromal zwischen den Lamellen ein basophiles, schwach PAS-positives Material, das sich in der für saure Mukopolysaccharide (AMP) spezifischen Färbung blau anfärbt. Diese Ablagerungen finden sich ebenfalls im Hornhautendothel und der Bowman Lamelle. Die Färbungen in Masson und mit Kongorot zeigen keine Anfärbung, das Material ist nicht doppelbrechend. Das Stroma ist peripher trapezförmig angeschnitten (Excimerlaser-Trepanation). Die Descemet Membran ist verdickt (bis 10 µm) und zeigt sowohl zentral als auch peripher sekundäre Guttae. Die Hornhautendothelzellzahl liegt bei 14/400x Vergrößerung.

Immunchemie:

Die indirekte Immunhistochemie (Streptavidin-Biotin) mit einem mAk gegen sulfatiertes KS (5-D-4: erkennt disulfatierte Domänen der KS-Seitenketten) zeigt positive Reaktionen in einzelnen stromalen Keratozyten nicht dagegen im Stroma. Der mAK 3D12/H7, der ein Epitop aus der Bindungsregion von Seitenkette und Core-Protein erkennt, zeigt keine Reaktion (Typ I A 1). Die Lumican-Immunhistochemie ist im gesamten Stroma positiv. Der Serumspiegel des KS bei dem Patient war nicht meßbar niedrig (c_KS <= 42 nmol/l im Antigen-Inhibitions Assay mit 5-D-4). Somit handelt es sich um den Immunphänotyp I A der MHD mit nicht meßbar niedrigem Serumspiegel von sulfatiertem KS und nur vereinzelt nachweisbarem sulfatiertem KS in Keratozyten, nicht dagegen im gesamten Stroma. Die Immungoldmarkierung bei einer MHD vom Typ I A lokalisiert sulfatiertes KS vor allem am rauhen endoplasmatischen Retikulum und in mukoiden intrazellulären Ablagerungen, nicht dagegen extrazellulär.
Diagnose: Makuläre Hornhautdystrophie vom Immunphänotyp I A

Kommentar:

Der Immunphänotyp I A der MHD findet sich auch außerhalb Saudi-Arabiens in Deutschland. Damit lassen sich alle drei Immunphänotypen der MHD in Hornhäuten von Patienten aus Deutschland nachweisen. Dies weist auf ein breiteres Spektrum der Immunhistochemie der MHD hin. Ob all diesen Immunphänotypen eine ähnliche Pathogenese zugrunde liegt, bleibt zu untersuchen.

Literatur:

1. McKusick (1997): Entry number: 217800: 8/24/1998 :. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIMTM. Center for Medical Genetics, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 1997. World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
2. Thiel H.-J. Hornhaut-Dystrophien. In: Holbach LM, Hinzpeter EN, Naumann GOH. Kornea und Sklera. In: Naumann GOH. Pathologie des Auges. Berlin: Springer Verlag, 1997, 2. Auflage
3. Küchle M, Cursiefen C, Fischer D.-C., Schlötzer-Schrehardt U, Naumann GOH. Recurrent macular corneal dystrophy type II 49 years after penetrating keratoplasty. Arch Ophthalmol 1999; 117: 528-531
4. Cursiefen C, Küchle M, Naumann GOH. Changing indications for penetrating keratoplasty: Histopathology of 1250 corneal buttons. Cornea 1998; 17: 468-470
5. Lang GK, Naumann GOH. The frequency of corneal dystrophies requiring keratoplasty in Europe and the USA. Cornea 1987; 6: 209-211
6. Klintworth GK, Oshima E, Al-Rajhi A, Al-Saif A, Thonar EJ-MS, Karcioglu ZA. Macular corneal dystrophy in Saudi Arabia: a study of 56 cases and recognition of a new immunophenotype. Am J Ophthalmol 1997; 124: 9-18
7. Edward DP, Thonar EJ, Srinivasan M, Yue BJ, Tso MO. Macular dystrophy of the cornea. A systemic disorder of keratan sulfate metabolism. Ophthalmology 1990; 97: 1194-1200
8. Jonasson F, Oshima E, Thonar EJ-MA, Smith CF, Johannsson JH, Klintworth GK. Macular corneal dystrophy in Iceland. A clinical, genealogic, and immunohistochemical study of 28 patients. Ophthalmology 1996; 103: 1111-1117

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