Thomas Wesendahl

Univ.-Augenklinik
Killianstr. 5
D-79106 Freiburg

Histologie-Nr. 392 - 97

Vorgeschichte:

Im Mai 1997 stellte sich die o.g. Patientin erstmals in unserer Sprechstunde wegen zunehmender Sehverschlechterung beider Augen vor. Zwei Monate zuvor (25.3.1997) wurde eine familiär allogene Blutstammzelltransplantation von einer HLA-identen Schwester bei akuter myeloischer Leukämie durchgeführt. In der Folge kam es zu einer Reaktivierung einer CMV Infektion (30.4.97) die mit Ganciclovir und Foscarnet therapiert wurde. Parallel dazu entwickelte sich eine GvHD der Haut Stadium IV. Unter einer Therapie bestehend aus Decortin (300 mg/die) und Cell Cept (Mycophenolatmofetil) bildete sich diese nahezu vollständig zurück. Im Rahmen der GvHD bildete sich beidseits eine zentrale Erosio corneae mit starker konjunktivaler Injektion. Die Hornhaut heilte zunächst unter lokaler Therapie ab.

Bei der ersten ophthalmologischen Untersuchung am 6.5.1997 betrug die Sehschärfe rechts 0,4, links 0,2. Auffällig war eine beidseits bestehende massive konjunktivale Injektion mit z.T. eitrigen Auflagerungen an den Lidrändern. Die Hornhaut war glatt, klar und spiegelnd bei jedoch insgesamt deutlich reduzierter Benetzung. Unter der Behandlung mit Benetzungsmitteln, Gentamycin AT und lokalen Steroiden verschlechterte sich der Befund in der Folge und zeigte ein Bild wie bei einem okulären Pemphigoid bzw. einem Steven-Johnson Syndros mit Symblepharonbildung, massiver Benetzungsstörung, konjunktivaler Epithelisierung und Epithelaufbrüchen der Hornhaut.

Die letzte augenärztliche Untersuchung zeigte neben dem oben beschriebenen Bild eine Vaskularisation der Hornhaut, die mehr als 2 mm über den Limbus reichte und mit einer dichten weißlichen Abgrenzung zum Hornhautstroma demarkiert war. Zusätzlich fand sich eine ausgeprägte Symblepharonbildung bds. Trotz intensiver Therapie mit Hyalart AT, Vitamin A Säure AT, NaCl 0,9%ig AT, lokalen Steroiden, Verbandlinse und Cyclosporin AT konnte eine Progredienz des Befundes nicht verhindert werden. Während des gesamten Zeitraums wurde die Patientin in enger Absprache mit den Kollegen der Abteilung Hämatologie - Onkologie systemisch mit Cyclosporin A, Prednisolon und Cell Cept behandelt. Die Patientin verstarb im November 1997 an einer nicht zu beherrschenden generalisierten GvHD.

Zur Sicherung der Verdachtsdiagnose einer konjunktivalen Graft-versus-host disease wurde an beiden Augen eine Bindehautbiopsie vorgenommen.

Befund: 392 - 97

a) makroskopisch
Es handelt sich um zwei kleine 2 x 2 x 1 mm große, z. T. eingerollte nicht zu orientierende Bindehautpräparate.

b) mikroskopisch
Der histologische Schnitt zeigt ein z.T. tangential geschnittenes, teilweise senkrecht zur Oberfläche geschnittenes Bindehautpräparat. Auf den vorliegenden Schnitten findet sich hauptsächlich Epithel, das zur Peripherie hin durch Bindegewebe und Erythrozytenauflagerungen begrenzt ist. Innerhalb dieses lockeren Bindegewebes finden sich eine spärliche und diffus verteilte lymphozytäre Infiltration sowie vereinzelte nekrotische Fibrozyten. Insbesondere innerhalb des Epithels zeigt sich eine auffällige Verteilung von Lymphozyten. Diese liegen häufig in unmittelbarer Nähe von Epithelzellen oder sind deren Zellmembran direkt angelagert. Zahlreiche dieser Epithelzellen zeigen nekrotische Veränderungen. Immunhistochemisch lassen sich diese Lymphozyten mit einem Antikörper gegen CD 4 und CD 8 anfärben, nicht jedoch mit einem Antikörper gegen CD 20. Damit lassen sie sich als T-Lymphozyten (T-Helfer, T-Suppressor) identifizieren.

Histologische Diagnose:

Graft - versus - host disease der Bindehaut

Diskussion:

Graft - versus - host disease (GvHD) ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen nach einer Blutstammzellentransplantation (BMT). Diese wird von einer Reaktion immunkompetenter Zellen des transplantierten Knochenmarks gegen das Wirtsgewebe hervorgerufen. Zu den zahlreichen Manifestationsorten zählen vor allem die Haut, die Leber, der Gastrointestinaltrakt und das Auge.

Man unterscheidet eine akute Form die sich innerhalb der ersten 3-4 Wochen nach BMT ausbildet. Diese entsteht bei nahezu 50% der Knochenmarkstransplantierten. Bei 60% der Patienten finden sich okuläre Symptome. Die häufigste okuläre Manifestation ist eine hämorrhagische pseudomembranöse Konjunktivitis, die sich innerhalb der ersten 90 Tage nach Transplantation bei Patienten mit schwerer akuter GvHD entwickelt. Sie ist gekennzeichnet durch ulzerative Veränderungen der oberen tarsalen Bindehaut und kann zur Symblepharonbildung führen.

Die chronische Form entwickelt sich gewöhnlich 3 bis 6 Monate nach der BMT. Etwa 25% bis 45% der Überlebenden sind hiervon betroffen. Sie zeichnet sich durch eine Sjögren-ähnliche Veränderung mit Beeinträchtigung der Tränendrüse, Keratitis superficialis punktata, Keratokonjunktivitis sicca, chronischen Epitheldefekten und Symblepharonbildung aus. Jabs, Wingard, Green et al. beschreiben die akute Form der okulären GvHD mit Bildung von Pseudomembranen als eine spezielle Form der Konjunktivitis, die bisher nur bei schweren Formen der generalisierten GvHD gefunden wurde. Histologisch ist diese Form gekennzeichnet durch eine lymphozytäre Infiltration der basalen Epithelzellen der Bindehaut. Die Zellen werden dyskeratotisch und bei Fortschreiten der Erkrankung bilden sich subepitheliale Blasen die zur vollständigen Ablösung des Epithels führen können. Immunhistochemisch lassen sich die mononukleären Zellen des entzündlichen Infiltrates als CD 4 und CD 8 positive T-Helfer und T-Supressor oder cytotoxische Lymphozyten identifizieren. Bei etwa 30% der Patienten mit diesen Veränderungen fand sich ein weitgehender Verlust des Hornhautepithels.

Analog zu der kutanen Stadieneinteilung schlägt diese Arbeitsgruppe eine okuläre Stadieneinteilung vor. Danach ist Stadium I durch eine konjunktivale Hyperämie ohne weitere Veränderungen gekennzeichnet. Stadium II entspricht o.g. Veränderungen mit zusätzlicher serös-sanguinöser Exsudation. Stadium III ist durch die Bildung pseudemembranöser Membranen gekennzeichnet und Stadium IV zusätzlich durch den Verlust des Hornhautepithels. Nach dieser Einteilung haben Patienten mit Stadium III und IV eine schlechtere Überlebensrate. Nach Strob, Prentice und Sullivan liegt die Überlebensrate bei Stadium I und II bei ca 90% und fällt bei Stadium III und IV auf ca. 45%.

Wichtig ist, daß der Augenarzt die Veränderungen der Bindehaut richtig einordnet und frühzeitig diagnostiziert. In Zusammenarbeit mit den Internisten können dann rechtzeitig angemessene internistische und ophthalmologische Behandlungsstrategien eingeleitet werden.

Ocular surface and lacrimal disturbances in chronic graft-versus-host disease: the role of conjunctival biopsy. -- R.H. West, J. Szer, J.S. Pedersen -- Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology 1991, 19(3): 187-191
Ophthalmological aspects in allogenic bone marrow transplantation: Sjögren-like syndrome in graft-versus-host disease. -- R. Mencucci, C. Rossi Ferrini, A Bosi, R. Volpe, S. Guidi, G Salvi -- European Journal of Ophthalmology 1997; 7(1): 13-18
Elevated tear IgG and conjunctival plasma cell infiltrate in a graft versus host disease patient. -- K.F. Heitmann, K-W. Lam, S.L. Maskin, R.W. Yee, A.W. Lawton -- Cornea 1988; 7(1): 57-62
The eye in bone marrow transplantation: III. conjunctival graft-versus-host disease. -- D.A. Jabs, J. Wingard, W.R. Green, E.R. Farmer, G.B. Vogelsang, R. Saral -- Arch Ophthalmol 1989; 107(9): 1343-1348
Cicatrizing conjunctivitis. -- P. Wright -- Trans. ophthalmol. Soc. U.K. 1986; 105: 1-17
Ocular complications in bone marrow transplantation. -- L.C. Bray, P.J. Carey, S.J. Proctor -- Br J Ophthalmol 1991; 75: 611-614
Graft-versus-host disease. -- G.B. Vogelsang, J.E. Wagner -- Bone Marrow Transplant 1990; 4: 119-131
Predictive factors in chronic GvHD in patients with aplastic anaemia treated by marrow transplantation from HLA identical sibblings. -- R. Strob, R.L. Prentice, K.M. Sullivan -- Ann Intern Med 1983; 98: 461

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