DOP  Originalbeiträge 




XXVII. Jahrestagung der Deutschsprachigen Ophthalmopathologen (DOP)

am 21. und 22. September 1999, Universitäts Krankenhaus Eppendorf



Nephronophthise und andere hereditäre Nephropathien
mit okulärer Beteiligung




H. Schäfer



Institut für Pathologie

	Martinistr. 52

		 	D-20246  Hamburg






Von den sekundären okulären Veränderungen bei diversen Nierenerkrankung (z.B. durch Hypertonus, sekundären Hyperparathyreoidismus) sind hereditäre Erkrankungen mit primärer renaler und okulärer  Manifestation abzugrenzen. Besondes wichtige Beispiele hierfür sind die hereditäre Nephronophthise, das Alport-Syndrom, die Cystinose und der Morbus Fabry. Bei anderen hereditären Stoffwechselerkrankungen mit starker renaler Beteiligung (z.B. Oxalose, Mukolipidose 1) sind primäre okuläre Veränderungen weniger gravierend bzw. inkonstant. Im vorliegenden Beitrag  wird  die Nephronophthise an Hand einer Kasuistik ausführlicher geschildert und zu den übrigen genannten Erkrankungen einige Aspekte kurz erwähnt.





1. Nephronophthise und Retinale Degeneration (Senior-Loken-Syndrom)




Patient L.B., geb. 15.3.77, verstorben am 6.6.99

Sektions-Nr. S- 139/99  





Vorgeschichte:

22 Jahre alt gewordene Frau. Unauffällige Familienanamnese. Gering retardierte statomotorische Entwicklung. Mit 8 Jahren schweres Schädelhirntrauma. Danach Parese des Nervus trochlearis. Im Alter von 12 Jahren  bei präoperativer Untersuchung vor Krampenepiphysiodese fortgeschrittene Niereninsuffizienz festgestellt; ein Jahr zuvor noch normales Kreatinin bei grenzwertig erhöhtem Hanrnstoff.  Mit 15 Jahren wegen terminaler Niereninsuffizienz Peritonealdialyse. In der Folge schwerer sekundärer Hyperparathyreoidismus mit schwerer Peritonealverkalkung; Femurkopfnekrosen bds.; Genua valga.. 1 Monat ante exitum Leichennierentransplantation. 2 Tage ante exitum Transplantatnephrektomie wegen Abstoßungs-bedingten Transplantatversagen. Tod  bei respiratorischer Insuffizienz. Molekularbiologisch: homozygote Mutation in der Region 2q13 (typisch für Nephronophthise Typ 1)





Ophthalmologische Vorgeschichte:


Ab Alter von 7 Monaten „Augenzittern"; mit 2 Jahren Pendelnystagmus. Mit 4 Jahren spontaner Horizontal-Nystagmus, Amblyopie beidseits; Visus bds. 0,5. Mit 5 Jahren im Elektroretinogramm (ERG) bds. hochgradig reduzierte Potentiale. Mit  7 Jahren ERG-Potentiale  weitgehend ausgelöscht > Diagnose: tapetoretinale Degeneration; Visus re. 0,4, links 0,2. Mit 13 Jahren Papille etwas farbarm, an Makula nach nasal unten V-förmige feine Pigment-verschiebung. Mit 16 Jahren zusätzlich Pigmentverschiebungen in der Peripherie. Mit 21 Jahren Macula stumpf; unten knochenbalkenartige Pigmentierungsstörung; quadrantförmiger Gesichtsfeldausfall bds. temporal; Visus rechts 0,25, links 0,1. Klinisch diskutiert: inkomplettes Aderhaut-Kolobom.





Sektionsbefund:


Schrumpfnieren bds mit typischer Histologie einer juvenilen Nephronophthise (vernarbende nicht-eitrige interstitielle Nephritis, Tubulusatrophie mit einzelnen tubulären Zysten, Verdünnungen und Verdickungen bzw. Aufsplitterung der peritubulären Basalmembranen; Glomerulumverödungen [s. Abb. 1] ). Epithelkörperchen-Hyperplasie bei tertiärem Hyperparathyreoidismus; extraossäre Verkalkungen (Herz, Peritoneum). Todesursache Schocklungen mit hyalinen Membranen. 




Ophthalmopathologischer Befund:


An der Netzhaut besonders des linken Auges sektoriell eine gestörte Schichtung mit schwerer Degeneration besonders der Photorezeptorschicht. Hier stellenweise  nur residuale einreihig gelagerte atrophische Zapfen, an anderer Stelle vollständiges Fehlen der Photorezeptorfortsätze (s. Abb. 2). Stattdessen erhebliche Proliferation der Müller'schen Stützzellen und der Gliazellen in der Nervenfaserschicht, erkennbar an starker Zunahme der Positivität auf saures Gliafaserprotein [GFAP]. Phagozytose von GFAP-positiven Strukturen in Pigmentepithel. Degeneration bis zur Ora serrata reichend. Geringes subretinales Exsudat. Geringe histiozytäre Abräumreaktion in Retina und Uvea; sonst keine relevante Entzündung. Pigmentepithel unter der degenerierten Retina mit geringer ungleichmäßiger Pigmentreduktion. In anderen Sektoren Netzhaut unauffällig.
In der Limbus-nahen Bindehaut und Hornhaut mäßige subepitheliale bandartige Verkalkungen.





Diagnose:  Hereditäre juvenile Nephronophthise mit sektorieller retinaler Degeneration [Senior-Loken-Syndrom]. Geringe corneale Verkalkungen bei tertiärem Hyperparathyreoidismus.









Abb. 1:   Schrumpfniere bei Nephronophthise (PAS-Färbung)







Abb. 2:    Retinale Degeneration mit fokaler Auflösung bzw. einschichtiger Degeneration der Photorezeptorschicht  (HE-Färbung)






Kommentar:

Die juvenile Nephronophthise ist die häufigste hereditäre Ursache für Niereninsuffizienz im Kindesalter (Häufigkeit in Finnland 1:61.800 Lebendgeburten).  Sie ist meist autosomal rezessiv, in selteneren Fällen auch autosomal dominant erblich. Bei beiden Formen liegt eine auch beim vorliegenden Patienten nachgewiesene Deletion in dem sog. NPH1-Lokus auf Chromosom 2 (2q13) vor. Bei der früher der Nephronophthise zugeteilten „medullären Zystenniere" fehlt diese Deletion, so dass sie eine eigene Entität darstellt. Bei einigen Fällen von Nephronophthise (NPH2) liegt die Mutation allerdings ebenfalls an anderer Stelle. (9q22-q31); hierbei fehlen okuläre Veränderungen. Die genetische Situation bei der Kombination aus Nephronophthise und retinaler Degeneration (Senior-Loken-Syndrom) ist noch unklar. Bei den schweren retinalen Veränderungen (kongenitale Leber'sche Amaurose) scheint der Defekt außerhalb des NPH1-Gens zu liegen. Geringere bzw. fokale retinale Degenerationen werden - wie im vorliegenden Fall - jedoch bei entsprechend sorgfältiger klinischer Diagnostik auch bei vielen Fällen mit der NPH1-Deletion gefunden.




Die pathogenetische Verknüpfung der Deletion mit den histologischen Veränderungen ist unklar. Die primäre Anomalie in der Niere wird in der tubulären Basalmembran (TBM) gesucht, welche Verdünnung, Aufsplitterungen und Verklumpungen aufweist. Die Bindung von Anti-TBM-Antikörper an die Tubuli ist bei der Nephronophthise verringert, so dass ein TBM-Bestandteil möglicherweise defekt ist. Außerdem wurde speziell bei der Nephronophthise eine verstärkte Expression des alpha-5-Integrin-Rezeptors nachgewiesen, was auf eine gestörte Zell-Substrat-Adhäsion hinweist und auch für die Retina relevant sein könnte. Als weitere im Deletionsbereich kodierte Proteine werden das sog. BENE-Protein (Beziehung zum T-Zell-Differenzierungsprotein MAL) und ein kürzlich entdecktes 732 Aminosäuren langes Protein mit einer src Homologie 3 - Domäne mit noch unklarer biologischer Relevanz diskutiert. Es wird vermutet, dass eine Abwesenheit dieses Proteins einen Signalweg unterbrechen könnte, der normalerweise die Expression von spezifischen TBM-Komponenten reguliert.




Schließlich ist zu erwähnen, dass das Senior-Loken-Syndrom in seltenen Fällen zusätzlich auch mit einer Katarakt und an extraokulären Veränderungen auch mit einer Leberfibrose einhergehen kann.
Die beim vorliegenden Fall nachzuweisende subepitheliale korneale bzw. konjunktivale Verkalkung ist dem starken sekundären Hyperparathyreoidismus zuzuordnen. Diese Verkalkungen können zum klinischen Bild einer Bandkeratopathie führen. Auch Linsenverkalkungen sind dabei möglich.







2.  Alport-Syndrom




Kombination einer hämaturischen Nephritis mit zunehmender Schwerhörigkeit und okulären Veränderungen. Verlauf beim männlichen Geschlecht schwerer. Typisch sind verschmälerte oder verdickte glomeruläre Basalmembranen mit Aufsplitterungen und intramembranösen Granula.  Immunhistochemisch Anomalien der Basalmembran-typischen Kollagen IV-Subtypen (z.B. in über 70% Fehlen der a3(IV)-Kette und Unregelmäßigkeiten der a5(IV)-Kette). Erblichkeit meist X-chromosomal-dominant (80%),  seltener autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant.  Mutationen in COL4A5- bzw. COL4A3/A4-Genen. Typische okuläre Veränderungen bei 1/3 der Patienten in Linse (anteriorer Lentikonus), Retina (perimakuläre gelbe Flecken); außerdem polymorphe posteriore Dystrophie der Cornea. In Linse Anomalien des a3(IV)-Kollagens gefunden.







3. Morbus Fabry




Defekt der lysosomalen a-Galaktosidase. Dadurch Glykosphingolipidose mit intrazellulärer Anreicherung von elektronenmikroskopisch typischen geschichteten Myelinkörpern. Häufigkeit 1:40.000. Mutation des a-Galaktosidase-Gens in Xq22.1.   In der Niere Ablagerungen besonders in Podozyten und Mesangiumzellen. In Jahrzehnten zunehmende Niereninsuffizienz. Hautveränderungen (Angiokeratom). Im Auge: Punktförmige rote Effloreszenzen der Augenlider, Hyperämie der Bindehaut, wirbelartige korneale epitheliale Trübungen (Cornea verticillata); Irisknötchen, rezidivierendes Hyphäma (Kinder), hintere subkapsuläre Katarakt. Einschlüsse in Endothel und glatter Muskulatur. Retinale Ganglienzellen normal.







4. Cystinose




In der Niere tubuläre Rückresorptionsstörung (Fanconi-Syndrom). Morphologisch sog. Schwanenhals-Atrophie des proximalen Tubulus. Extra- und intrazelluläre Cystin-Kristalle. Im Auge Zystinablagerungen mit sekundären degenerativen Veränderungen in Kornea, Sklera, Aderhaut sowie unter retinalem Pigmentepithel.. Kürzlich Identifikation eines Cystinose-Gens für ein Protein der Lysosomen-Membran.







5. Oxalose




Bei den Oxalosen werden 2 primäre (Typ 1 und 2) sowie diverse erworbene sekundäre Formen  unterschieden. Bei der primären Oxalose (Typ1) Enzymdefekt: peroxisomale Alanin-Glyoxalat-Aminotransferase (Gen-Lokus  2q36;q37). Bei ca. 1/3 der Fälle besteht eine Augenbeteiligung. Oxalatablagerungen betreffen mit absteigender Häufigkeit Ziliarkörper, retinales Pigmentepithel und sensorische Retina („gefleckte Retina"). Gewebsazidität und lokaler Calciumreichtum fördern die Ausfällung.Neben der lokalen Zellirritation durch die Kristalle können Gefäß-assoziierte Oxalate vaskuläre Zirkulations- und Permabilitätsstörungen induzieren. Funktionell wichtig am Auge könnnen auch lokale sekundäre Bindegewebsproliferate (z.B. auf dem retinalen Pigmentepithel) und Gliosen werden. Die Hornhaut ist im Gegensatz zur Zystinose nur sehr selten beteiligt.








Literatur:

    

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